Uusi tutkimus osoittaa, kuinka termogeeninen ruskea tai beige rasva, joka eroaa valkoisesta rasvasta ja auttaa kehoa polttamaan energiaa, vaikuttaa suoraan verenpaineen säätelyyn.
Lihavuus aiheuttaa korkeaa verenpainetta. Korkea verenpaine aiheuttaa sydän- ja verisuonitauteja. Sydän- ja verisuonitaudit ovat johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Vaikka rasvan ja korkean verenpaineen välinen yhteys on epäilemättä keskeinen tekijä tässä ketjussa, sen biologinen perusta on pitkään ollut epäselvä. Mikä rasvassa vaikuttaa verisuonten toimintaan ja verenpaineen säätelyyn?
Science-lehdessä julkaistu uusi tutkimus osoittaa, kuinka termogeeninen ruskea rasva, joka eroaa valkoisesta rasvasta ja auttaa kehoa polttamaan energiaa, vaikuttaa suoraan verenpaineen säätelyyn.
Kliinisten tietojen perusteella, jotka osoittavat, että ruskeaa rasvakudosta omaavilla ihmisillä on alhaisempi riski sairastua verenpainetautiin, Rockefellerin yliopiston (Yhdysvallat) tutkijaryhmä loi hiirimalleja, joilla ei muodostu ruskeaa rasvakudosta (hiirten termogeeninen rasvakertymä, joka muistuttaa eniten aikuisen ihmisen ruskeaa rasvakudosta), jotta voitiin tarkkailla, mitä tapahtuu, kun tämä kudos menetetään.
He havaitsivat, että ruskean rasvakudoksen puuttuminen lisää verisuonten herkkyyttä yhdelle tärkeimmistä verisuonia supistavista hormoneista, angiotensiini II:lle, ja että verisuonten jäykkyyteen vaikuttavan entsyymin estäminen ja normaalin signaalinsiirron häiriö voivat palauttaa hiirten verisuonten terveen toiminnan.
Science-lehdessä julkaistut tulokset paljastavat aiemmin tuntemattoman mekanismin, joka on hypertension taustalla, ja viittaavat mahdollisuuteen kehittää tarkempia hoitomenetelmiä, jotka kohdistuvat rasvakudoksen ja verisuonten välisen yhteyden palauttamiseen.
”Olemme jo kauan tienneet, että liikalihavuus lisää korkean verenpaineen ja sydän- ja verisuonitautien riskiä, mutta tämän ilmiön biologista perustaa ei ole koskaan täysin ymmärretty”, sanoo Paul Cohen, Wesley R. ja William H. Janewayin molekyylimetabolismilaboratorion johtaja. ”Nyt tiedämme, että verisuonten toiminta ja verenpaine koko kehossa riippuvat paitsi rasvasta itsestään myös sen tyypistä – tässä tapauksessa ruskeasta rasvasta.”
Cohen ja hänen kollegansa tiesivät, että ruskea rasva voi sisältää avaimia hypertension ymmärtämiseen. Ruskea rasva, jota esiintyy vastasyntyneillä, eläimillä ja joillakin aikuisilla (yleensä kaulan ja hartioiden alueella), polttaa energiaa ja tuottaa lämpöä, toisin kuin valkoinen rasva, joka varastoi kaloreita.
Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisillä, joilla on paljon ruskeaa rasvakudosta, esiintyy harvemmin verenpainetautia ja muita kardiometabolisia häiriöitä. Nämä tiedot mahdollistivat kuitenkin vain korrelaatioiden määrittämisen; syy-seuraussuhteen osoittamiseksi tarvittiin kontrolloituja laboratoriokokeita.
Tiimi kehitti terveitä hiiriä koskevia malleja, joissa oli yksi poikkeus: beige rasvakudoksen identiteetin täydellinen menetys, joka on aikuisten hiirillä esiintyvän ruskean rasvakudoksen vastine. Poistamalla Prdm16-geenin rasvasoluista tutkijat estivät valikoivasti beige-rasvakudoksen identiteetin eristämällä tämän muuttujan häiritsevistä tekijöistä, kuten liikalihavuudesta tai tulehduksesta.
”Emme halunneet verrata lihavaa hiirtä laihaan”, Cohen sanoo. ”Halusimme, että ainoa ero olisi hiiren valkoisissa ja beigeissä rasvasoluissa. Näin ollen muokatut hiiret ovat terveitä yksilöitä, joilta puuttuu vain ruskea rasvakudos.”
Tämä näennäisesti merkityksetön muutos oli erittäin tärkeä. Näiden hiirten verisuonia ympäröivä rasvakudos alkoi tuottaa valkoisen rasvan merkkiaineita, kuten angiotensiinigeeniä, joka on verenpainetta nostavan hormonin esiaste. Hiirten verenpaine nousi, ja kudosanalyysi paljasti kovettuneen sidekudoksen kertymisen verisuonten ympärille. Lisäksi niiden valtimot osoittivat voimakasta yliherkkyyttä angiotensiini II:lle.
Yksittäisten ytimien RNA-sekvensointi osoitti, että beige-rasvakudoksen puuttuessa verisuonten solut aktivoivat geneettisen ohjelman, joka lisää sidekudoksen kovuutta, vähentää verisuonten joustavuutta, lisää sydämen kuormitusta ja nostaa verenpainetta. Analysoimalla välittäjäaineita, joita erittävät beige-rasvakudoksen puutteesta kärsivät adiposyytit, tutkijat havaitsivat, että näiden solujen neste voi itsenäisesti aktivoida geenejä, jotka edistävät sidekudoksen muodostumista.
QSOX1-entsyymi
Käyttämällä geenien ja proteiinien ilmentymistä koskevia tietoja tutkijat tunnistivat näiden adiposyyttien erittämän QSOX1-entsyymin, joka tunnetaan roolistaan kudosten uudelleenmuodostuksessa syövän yhteydessä. Normaalisti beige rasvakudos pitää QSOX1:n inaktiivisena; beige rasvakudoksen menetyksen yhteydessä entsyymiä tuotetaan liikaa, mikä käynnistää prosesseja, jotka johtavat verenpainetautiin. Vahvistaakseen sen roolin he loivat hiiriä, joilta puuttui Prdm16 ja QSOX1. Näillä hiirillä ei havaittu beige-rasvakudoksen tai verisuonten toimintahäiriöitä, mikä vahvisti, että syyllinen on QSOX1.
Tulokset viittaavat lihavuudesta riippumattoman signalointireitin olemassaoloon: beige-rasvakudoksen menetys vapauttaa QSOX1:n, mikä johtaa haitalliseen verisuonten uudelleenmuodostumiseen ja verenpaineen nousuun. Lisäksi suuret kliiniset kohorttitutkimukset osoittavat, että PRDM16-mutaatioita omaavilla ihmisillä on korkeampi verenpaine, mikä viittaa siihen, että hiirillä tehdyt havainnot ovat sovellettavissa ihmisiin.
Tämä tutkimus on esimerkki ”käänteisestä käännöksestä”, jossa ihmisillä tehdyt kliiniset havainnot ohjaavat eläinmalleilla tehtäviä tutkimuksia molekyylimekanismien selvittämiseksi. Cohen, joka hoitaa potilaita Memorial Sloan-Kettering -syöpäkeskuksessa, sovelsi tätä strategiaa uuden molekyylikohteen löytämiseksi verenpainetaudin hoitoon.
Tulokset voivat avata uusia tutkimussuuntia, QSOX1:n vaikutuksesta verisuonten rakenteeseen sen tutkimiseen, miten verisuonia ympäröivä rasvakudos vaikuttaa taudin paikallistumiseen. Ne viittaavat myös QSOX1:tä koskeviin tuleviin terapeuttisiin lähestymistapoihin.
”Mitä paremmin ymmärrämme nämä molekyylisidokset, sitä lähemmäksi pääsemme maailmaa, jossa voimme suositella kohdennettua terapiaa, joka perustuu kunkin ihmisen yksilöllisiin lääketieteellisiin ja molekyylisiin ominaisuuksiin”, Cohen toteaa lopuksi.
